Механиз мусваивания антидепрессантов.

На протяжении почти полувековой истории экпериментального и клинического изучения антидепрессантов представления о возможных механизмах их действия претерпели значительную эволюцию, для которой характерно несколько этапов. Как уже отмечалось, первые гипотезы, объясняющие антидепрессивный эффект имипрамина и ипрониазида, исходили из представления о нарушении в условиях депрессии функции моноаминергической нейропередачи в специфических структурах мозга, ответственных за регуляцию эмоциональной сферы. Было установлено, что ингибирование обратного захвата НА и серотонина, наблюдаемое при действии имипрамина и дезипрамина как in vitro, так и in vivo сопровождается усилением синаптического действия этих моноаминов за счет увеличения их внеклеточной концентрации. Аналогичный результат достигается вусловиях ингибирования моноаминоксидазы, так как при этом замедляется метаболическая деградация нейромедиаторов-моноаминов, их внутриклеточное содержание и пресинаптическое высвобождение увеличиваются. Важно отметить, однако, что эффект ингибирования обратного захвата нейромедиаторов проявляется уже при однократном применении препаратов, в то время как для достижения клинического антидепрессивного эффекта требуется несколько недель. Кроме того,известно, что корреляции между ингибиторными (в отношении функции обратного захвата) концентрациями антидепрессантов и их средними терапевтическими дозами в клинике не существует (см. табл.

5.

3

).

В поисках молекулярной мишени для действия антидепрессантов были описаны центры специфического высокоаффинного связывания имипрамина на мембранах мозга и тромбоцитов, получившие название имипраминовых рецепторов. Позднее было показано, что эти участки представляют собой специфический белок, встроенный в пресинаптическую мембрану окончаний серотонинергических нейронов, так называемый мембранный транспортер серотонина, в настоящее время детально охарактеризованный молекулярно-биологическими методами. Тем самым способность антидепрессантов ингибировать обратный захват нейромедиаторов получила подтверждение на современном методическом уровне. Основные элементы механизма действия антидепрессантов удобно рассмотреть на рисунке

5.1

.

Рисунок 5.1.

Эффекты хронического применения ТЦА на уровне взаимодействия норадренергических и серотонинергических нервных окончаний с постсинаптическим нейроном.

Как видно, на пре- и постсинаптическом уровне имеется несколько молекулярных "мишеней", на которые направленодействие антидепрессантов. Пресинаптическое звено адренергического синапса представлено: а) мембранным транспортером, обеспечивающим обратный захват НА(показан стрелкой); б) ферментом МАО, локализованном в митохондриях; в) альфа2-адренорецептором,осуществляющим тормозный контроль пресинаптического высвобождения НА (соответственно блокада этого рецептора ведет к увеличению выброса нейротрансмиттера, усилению нейропередачи). На постсинаптической мембране локализованы альфа1- и бета-адренорецепторы. Отличие нейрохимической организации серотонинергического нейрона состоит в том, что на уровне пресинапса помимо специфическоготранспортера 5-HT (показан стрелкой) функционируют два вида рецепторов: серотониновый ауторецептор 5-HT1A и адренергический гетерорецептортипа альфа2, которые обеспечивают двойной модулирующий контроль серотонинергической нейропередачи. На постсинаптическом нейроне локализованы два вида адрено- (альфа1- и бета-) рецепторов и две разновидности рецепторов серотонина (5-HT1A и 5-HT2).

Блокада обратного захвата моноаминов сопровождается следующими изменениями синаптического баланса:

а) внеклеточная концентрация моноаминов (НА и 5-HT) возрастает;

б) ответы альфа2- и бета-адренорецепторов угнетаются;

в) ответы 5-HT1A и 5-HT2 рецепторов снижаются;

г) снижение чувствительности (десенситизация) альфа2-адренорецептороввлечет за собой увеличение выброса НА и 5-HT и соответствующие изменения синаптической передачи;

д) суммарно постсинаптический поток информации ослабляется через бета-адрено- и 5-HT2 рецепторы, но усиливается за счет активации альфа1- и 5-HT1A-рецепторов.

Следует отметить, что в приведенной схеме, отражающей сложный характер изменений синаптического баланса при действии антидепрессантов, многое остается не вполне выясненным.

Аналогичные рассуждения приложимы к трактовке механизма действия селективных ингибиторов захвата НА и 5-HT с той разницей, что последние не связываются с рецепторами (для некоторых препаратов исключение составляет мускариновый холинорецептор). Антидепрессанты рецепторного действия,не влияя на процессы обратного захвата, проявляют свои эффекты за счет блокады пресинаптических альфа2-адренорецепторов, результатом чего являетсяусиление выброса нейротрансмиттеров (НА и 5-HT) в синаптическое пространство. Изучению механизмов действия антидепрессантов в последние годы уделяется большое внимание. Исследования в этом направлении позволили прийти к ряду новых представлений. Основным противоречием долгое время оставалось несоответствие между биохимическим эффектом однократного ("острого") применения антидепрессантов и следствием длительного введения тех же веществ. Стало очевидным, что гипотеза ингибирования обратного захвата моноаминов не пригодна в качестве нейрохимической основы стойкого антидепрессивного эффекта,наблюдаемого в условиях длительного применения антидепрессантов. Возникло представление об адаптивных перестройках моноаминергических систем мозга,развивающихся в процессе длительной терапии антидепрессантами и включающих такие звенья, как регуляция состояния рецепторов, их сопряжение со вторичными мессенджерами, внутриклеточная передача сигнала, эндокринные звенья регуляции, вовлечение систем интерлейкинов, простагландина Е2, циклооксигеназного каскада.Показано, что изменения этих систем имеют место при депрессии и подвергаются редукции в процессе терапии антидепрессантами.

В конце 70-х годов возникло представление о десенситизации бета-адренорецепторов мозга как об одном из механизмов действия ТЦА. Такой механизм, по-видимому, реализуется в условиях стойкого повышения внеклеточной концентрации НА. Развивается состояние пониженной регуляции бета-адренорецепторов (феномен downregulation), противоположное тому, что имеет место при депрессии. Ряд данных свидетельствует о возможном участии других нейротрансмиттерных систем, в частности глутаматергической, стероидных рецепторов мозга, изменений секреции гормона роста, вовлечении гормоновпередней доли гипофиза в механизмы, лежащие в основе антидепрессивного эффекта. Приведенные данные при всей их фрагментарности свидетельствуют о сложностирассматриваемой проблемы, решение которой, принимая во внимание ее несомненную социальную значимость, потребует дальнейших разностороннихисследований.

Таблица

5.1

Избирательность сродства антидепрессантов к специфическим мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминов

Таблица

5.2

.

Активность некоторых антидепрессантов по угнетению обратного захвата серотонина в сравнении с ихсредними терапевтическими дозами в клинике (по BE.Leonard. Fundamentals of Psychopharmacology, Wiley, 1997)

• Антихолинергические:

сухость во рту, нечеткость зрения, затрудненное мочеиспускание, запоры,нарушения памяти, обострение краеугольной глаукомы

• Антигистаминные:

седативный эффект, увеличение массы тела

• Антагонизм альфа-адренорецепторов:

ортостатическая гипотензия

• Сердечно-сосудистые эффекты:

синусовая тахикардия, аритмии, замедление проводимости миокарда, внезапная смерть

• Прочие:

половая дисфункция, нарушение когнитивных и психомоторных процессов, судорожные состояния